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EQUIDAD DE GÉNERO
IGUALDAD Y EQUIDAD EN DERECHOS HUMANOS


16 de Agosto, 2006


Microbicidas para prevenir la transmisión del VIH.

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Microbicidas para prevenir la transmisión del VIH: la superación de obstáculos hacia la barrera química de protección

Adaptado de Darpun Dhawan y Kenneth H. Mayer. The Journal of Infectious Diseases, 1 de enero de 2006; 193:36-44.

Resumen


Antecedentes. Los microbicidas son compuestos de uso tópico que pueden prevenir infecciones de transmisión sexual. Se ha comprobado que varios compuestos poseen actividad tanto in vitro como en modelos animales, pero ninguno ha sido aprobado para su uso en humanos.

Métodos. Se ha realizado una revisión de más de 100 publicaciones recientes de MEDLINE (hasta octubre de 2005) así como resúmenes presentados en el curso de las últimas conferencias para describir el estado actual de la investigación en microbicidas y para trazar un esbozo de por qué los microbicidas aún no están disponibles.

Resultados. Actualmente se están estudiando más de 15 microbicidas candidatos en ensayos clínicos. Entre sus mecanismos de actuación están: alterar la membrana viral mediante el uso de surfactantes, mantener un pH vaginal ácido, unirse a la cápside viral para bloquear los receptores de unión, y bloquear los receptores. Pueden también combinarse con fármacos antirretrovirales. El desarrollo de microbicidas seguros y eficaces se ha visto retrasado por limitaciones a la hora de entender los procesos biológicos de la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dificultades a la hora de extrapolar a partir de los modelos animales, falta de unas correlaciones de protección establecidas y la necesidad de inscribir y realizar el seguimiento de grandes cohortes de participantes de poblaciones de alto riesgo durante varios años a fin de demostrar la eficacia.
    
Conclusiones. Biológicamente son plausibles unos microbicidas de uso tópico seguros y eficaces. Se están realizando diversos ensayos que pueden demostrar la capacidad de los microbicidas para proteger frente a la transmisión del VIH, pero aún quedan muchos retos por superar.

Los microbicidas son compuestos de uso tópico que pueden prevenir infecciones de transmisión sexual. Se ha comprobado que varios compuestos poseen actividad tanto in vitro como en modelos animales, pero ninguno ha sido aprobado para su uso en humanos.

Métodos. Se ha realizado una revisión de más de 100 publicaciones recientes de MEDLINE (hasta octubre de 2005) así como resúmenes presentados en el curso de las últimas conferencias para describir el estado actual de la investigación en microbicidas y para trazar un esbozo de por qué los microbicidas aún no están disponibles.

Resultados. Actualmente se están estudiando más de 15 microbicidas candidatos en ensayos clínicos. Entre sus mecanismos de actuación están: alterar la membrana viral mediante el uso de surfactantes, mantener un pH vaginal ácido, unirse a la cápside viral para bloquear los receptores de unión, y bloquear los receptores. Pueden también combinarse con fármacos antirretrovirales. El desarrollo de microbicidas seguros y eficaces se ha visto retrasado por limitaciones a la hora de entender los procesos biológicos de la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dificultades a la hora de extrapolar a partir de los modelos animales, falta de unas correlaciones de protección establecidas y la necesidad de inscribir y realizar el seguimiento de grandes cohortes de participantes de poblaciones de alto riesgo durante varios años a fin de demostrar la eficacia.
    
Conclusiones. Biológicamente son plausibles unos microbicidas de uso tópico seguros y eficaces. Se están realizando diversos ensayos que pueden demostrar la capacidad de los microbicidas para proteger frente a la transmisión del VIH, pero aún quedan muchos retos por superar.

Artículo


La mayoría de las mujeres con VIH contraen el virus a través de relaciones heterosexuales sin protección, lo que refleja una vulnerabilidad inherente tanto biológica como social frente a la infección. A pesar de que durante más de una década los microbicidas de uso tópico han sido pregonados como un método de prevenir la infección por VIH sobre el que la mujer tendría control, los resultados de ensayos de eficacia de fármacos activos quizá sólo estén disponibles a lo largo de los próximos 3 a 10 años.

la infección. A pesar de que durante más de una década los microbicidas de uso tópico han sido pregonados como un método de prevenir la infección por VIH sobre el que la mujer tendría control, los resultados de ensayos de eficacia de fármacos activos quizá sólo estén disponibles a lo largo de los próximos 3 a 10 años.

La importancia de la seguridad del producto constituyó la principal lección que se extrajo de los primeros ensayos de eficacia de nonoxinol-9 (N-9), el ingrediente activo de muchos espermicidas que no requieren receta médica. N-9 alteraba de forma inespecífica las membranas celulares y poseía una actividad in vitro frente a membranas bacterianas y la cápside de VIH. Sin embargo, los ensayos de reparto aleatorio con control no consiguieron demostrar que N-9 tuviera un efecto protector frente a la infección por VIH. Además, algunos estudios descubrieron que, con el uso frecuente, N-9 aumentaba la inflamación del epitelio cervicovaginal, lo que a su vez aumentaba la susceptibilidad frente a la infección por VIH. Así, el seguimiento de la seguridad clínica constituye una prioridad en la actual investigación sobre microbicidas.

Actualmente se están investigando más de 30 microbicidas distintos con diferentes mecanismos de acción. Desde octubre de 2005 hubo seis compuestos únicos en ensayos de Fase I, cuatro compuestos en ensayos de Fase II, un compuesto en ensayos de Fase II/IIb y cuatro compuestos en ensayos de Fase III. Este nuevo grupo de ensayo de reparto aleatorio con control, que contará con unas 30.000 mujeres en todo el mundo, reunirá datos respecto a la seguridad, eficacia y aceptabilidad de los microbicidas. Esta revisión se extrae a partir de investigaciones recientes sobre los mecanismos de transmisión del VIH y desarrollos en la ciencia de la prevención del VIH para proporcionar una evaluación del estado actual y los retos del desarrollo de un microbicida seguro y eficaz.
 
Transmisión sexual de la infección por el VIH en el tracto genital femenino


Existen diversos temas sin resolver respecto a la transmisión sexual del VIH. Entre ellos están la identificación de los tipos de células y receptores en el tracto genital femenino necesarios para que se produzca la transmisión, la determinación de las características ecológicas vaginales únicas que influyen en la transmisión y la definición de los mecanismos genéticos del huésped que bien protegen o facilitan la infección.

Objetivos celulares. Existen diversas células que actúan como sitios de entrada del VIH en el tracto genital como por ejemplo: linfocitos CD4, células dendríticas y macrófagos. El VIH realiza la infección al unirse la proteína gp120 con la proteína de la superficie de los linfocitos T cooperantes, junto con el tándem de engranaje de los correceptores de quimioquina CXCR4 o CCR5. Las células dendríticas subepiteliales desempeñan un papel importante en la transmisión cervicovaginal ya que expresan DC-SING, un ligando que de forma eficiente une, concentra y media la transferencia del VIH a las células-T CD4. Sin embargo, bloquear únicamente DC-SIGN resulta insuficiente para inhibir la infección por VIH, ya que los receptores de lectina de tipo C que se unen a manosa siguen permitiendo el paso del VIH. En la superficie de la mucosa del tracto genital, la disponibilidad de células que expresen los receptores CD4, CCR5 o DC-SIGN promueve la transmisión selectiva de las cepas de VIH que se unen al CCR5. En modelos animales, viriones libres o virus relacionados con células pueden acceder a las células dendríticas transepiteliales, lo que facilita una amplificación eficaz del VIH y su diseminación. El epitelio vaginal erosionado por trauma sexual y/o infecciones de transmisión sexual (ITS) puede permitir el paso de patógenos directamente a la lámina propia. Dado que la transmisión del VIH puede producirse a través de diversos mecanismos, es importante desarrollar agentes microbicidas que no sólo inhiban la absorción del virus por las células diana sino que proporcionen una “segunda línea” de defensa que prevenga la replicación y la propagación a los nódulos linfáticos. Una vez el VIH está dentro de la célula, el detener la progresiva infección probablemente requerirá el uso de medicación antirretroviral.


Factores fisiológicos. La gran extensión de la superficie de la mucosa que es susceptible de sufrir microabrasiones durante el acto sexual hace a las mujeres significativamente más susceptibles a la infección por VIH que los hombres. La ectopia (desplazamiento o mala ubicación de un órgano del cuerpo) del epitelio endocervical monoestratificado (más habitual entre las mujeres más jóvenes) y el uso de progestinas (conocidas por disminuir el grosor del epitelio vaginal) aumentan el riesgo de infección por VIH al alterar la integridad del epitelio genital. Las variaciones fisiológicas en la mucosa del tracto genital femenino requieren que las pruebas de microbicidas se realicen en diversas condiciones del tracto reproductor.

Entorno vaginal. El pH normalmente ácido de la vagina la protege contra los patógenos que provocan ITS, incluidos Haemophilus ducreyi (chancro), virus del herpes simple-2 (VHS-2) y Clamidia trachomatis. La vaginosis bacteriana, la causa más frecuente de flujo vaginal anómalo, está relacionada con niveles reducidos de lactobacilos productores de H2O2 (peróxido de hidrógeno o agua oxigenada). El consiguiente aumento del pH vaginal facilita el crecimiento de bacilos de varas anaeróbicos gram-negativos, Gardnerella vaginalis y micoplasmas genitales. La presencia de lactobacilos y un ambiente vaginal ácido están correlacionados con la menor proliferación del VIH. Estos descubrimientos han llevado al desarrollo de compuestos microbicidas que mantienen un pH vaginal ácido al facilitar la persistencia de lactobacilos productores de H2O2 o al regular las propiedades alcalinas del semen.

Infecciones genitales concomitantes. La presencia de lesiones genitales aumenta la susceptibilidad de las mujeres frente al VIH al alterar la continuidad de la barrera epitelial. Las infecciones ulcerosas (por ejemplo, las debidas al VHS-2, ducreyi o Treponema pallidium [sífilis]) han sido relacionadas con un mayor riesgo de infección por VIH que el que tienen las infecciones inflamatorias (como por ejemplo, gonorrea, clamidia y tricomoniasis). Sin embargo, las citoquinas proinflamatorias relacionadas con inflamación genital crónica pueden alterar los mecanismos inmunológicos que habitualmente limitan la replicación del VIH. La evaluación de microbicidas requerirá definir si una actividad de amplio espectro frente a infecciones genitales concomitantes puede aumentar la protección frente al VIH.

Inoculación viral. La eficiencia de la transmisión heterosexual del VIH ha sido relacionada con los niveles en plasma de ARN del VIH (que por lo general se relacionan con los niveles en los tractos genitales). En modelos con macacos rhesus, se localizaron altas dosis de prueba de un virus de la inmunodeficiencia simia (VIS) altamente patogénico en nódulos linfáticos en las 18 horas posteriores a la exposición intravaginal. Cuando a los macacos se les inocularon dosis bajas de VIH, sólo se infectaron tras múltiples exposiciones al VIS, a pesar de que con anterioridad se detectaron respuestas de células T VIS específicas, lo que indica que la infección localizada puede preceder a la infección de la sangre periférica en varias semanas. A la luz de los cada vez mayores datos sobre los aumentos de las tasas de transmisión del VIH durante la infección aguda e infección avanzada, los microbicidas necesitarán ser validados en múltiples situaciones clínicas.

rosas (por ejemplo, las debidas al VHS-2, ducreyi o Treponema pallidium [sífilis]) han sido relacionadas con un mayor riesgo de infección por VIH que el que tienen las infecciones inflamatorias (como por ejemplo, gonorrea, clamidia y tricomoniasis). Sin embargo, las citoquinas proinflamatorias relacionadas con inflamación genital crónica pueden alterar los mecanismos inmunológicos que habitualmente limitan la replicación del VIH. La evaluación de microbicidas requerirá definir si una actividad de amplio espectro frente a infecciones genitales concomitantes puede aumentar la protección frente al VIH.

Inoculación viral. La eficiencia de la transmisión heterosexual del VIH ha sido relacionada con los niveles en plasma de ARN del VIH (que por lo general se relacionan con los niveles en los tractos genitales). En modelos con macacos rhesus, se localizaron altas dosis de prueba de un virus de la inmunodeficiencia simia (VIS) altamente patogénico en nódulos linfáticos en las 18 horas posteriores a la exposición intravaginal. Cuando a los macacos se les inocularon dosis bajas de VIH, sólo se infectaron tras múltiples exposiciones al VIS, a pesar de que con anterioridad se detectaron respuestas de células T VIS específicas, lo que indica que la infección localizada puede preceder a la infección de la sangre periférica en varias semanas. A la luz de los cada vez mayores datos sobre los aumentos de las tasas de transmisión del VIH durante la infección aguda e infección avanzada, los microbicidas necesitarán ser validados en múltiples situaciones clínicas.

Estrategias de los microbicidas candidatos

La primera y segunda generación de microbicidas actualmente en ensayos clínicos tienden a ser compuestos de amplio espectro que eliminan el VIH alterando la cápside viral, modificando el pH vaginal o uniéndose al virus para inhibir su entrada. La tercera generación de compuestos, que pueden inhibir la replicación del VIH o unirse a receptores específicos del VIH, está siendo analizada en estudios preclínicos y primeros estudios piloto en humanos.

Alteración de la cápside viral. El primer fármaco ampliamente estudiado de esta familia fue el N-9, que resultó ser ineficaz frente a la infección por VIH, probablemente debido a que altera la mucosa humana. Otro agente surfactante, Savvy/C31G (Cellegy), ha demostrado in vitro poseer propiedades anfóteras que alteran el VIH y el esperma, así como la clamidia y el VHS-2. Las participantes en los ensayos de Fase I de formulaciones al 0,5% y 1,0% de C31G sufrieron menos síntomas y signos de irritación que los grupos que emplearon dosis más altas de C31G. Hasta la fecha, los estudios clínicos han contado con casi 250 mujeres y han mostrado la seguridad y tolerabilidad del producto, preparando el escenario para los próximos ensayos de Fase III que evaluarán un gel con un 1,0% de C31G.

Conservación de las defensas vaginales normales. Se ha descubierto que el pH ácido de la vagina tiene un efecto protector frente a la infección por VIH. Sin embargo, la acidez del pH se ve neutralizada por la presencia del semen. Se están evaluando productos que regulan el pH vaginal y fomentan la colonización de lactobacilos. Además, se están estudiando lactobacilos modificados genéticamente que segregan proteínas que inhiben la entrada del VIH.

BufferGel (ReProtect) es un compuesto que tiene la capacidad de conservar el pH vaginal entre 3,8 y 4.0. Dos ensayos de Fase I que realizaron un seguimiento a 125 mujeres de 5 países llegaron a la conclusión de que el producto era seguro y se toleraba bien. También se apreció una disminución significativa de la vaginosis bacteriana. Aunque algunas participantes se quejaron de algunos signos genitourinarios locales autolimitados (como por ejemplo eritema) y síntomas (como prurito o disuria), la mayoría mostró interés en usar el producto si resultaba ser eficaz. Recientemente se iniciaron los ensayos de Fase II/IIb para comparar BufferGel con PRO 2000 (Indevus Pharmaceuticals). Acidform (Instead Corporation) es otro microbicida cuyas propiedades reguladoras de la acidez y de bioadhesión están siendo evaluadas.

Inhibidores de la entrada/fusión de amplio espectro. Los polianiones sulfonados son sustancias cargadas negativamente que bloquean la entrada viral al interactuar con gp120, un grupo de proteínas de la cápside viral, evitando la activación del correceptor. El polianión PRO 2000 (un polímero de sulfonato de naftaleno) demostró in vitro actividad frente a C. trachomatis, gonorrea Neisseria y VHS (virus del herpes simple). En un ensayo que contó con mujeres con VIH, se realizó una recogida de secreciones cervicales vaginales antes y después de la aplicación de PRO 2000 o un gel placebo. Las secreciones cervicales vaginales obtenidas una hora después de la aplicación de PRO 2000, presentaban una actividad significativamente mayor, comparadas con las del gel placebo, frente a la infección in vitro por VIH y VHS. A pesar de que en otro estudio se descubrió que el 73% de las mujeres con riesgo bajo que aplicaron diariamente PRO 2000 durante 2 semanas declaró efectos adversos autolimitados, la seguridad y tolerabilidad del gel serán valoradas con más propiedad en dos ensayos de eficacia a gran escala, uno en el que se comparará PRO 2000 al 0,5% con BufferGel y otro en el que se compararán dos formulaciones de gel PRO 2000, al 0,5% y al 2%.

Carraguard (Population Council) es un polímero sulfatado derivado de carrageno (un alga roja) que ha mostrado ser capaz de prevenir la unión de células mononucleares infectadas por VIH al epitelio vaginal. Partiendo de los estudios de laboratorio, se supone que carrageno no tiene un efecto contraceptivo, y el fármaco está clasificado por la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de Estados Unidos (FDA en sus siglas en inglés) como “GRAS”, siglas en inglés de “generalmente considerado como seguro”, ya que sustancias similares han sido empleadas en productos alimenticios. Se han iniciado ensayos de Fase III, tras realizar estudios de seguridad que descubrieron síntomas moderados, como irritación genital y llenado de la vejiga.

El sulfato de celulosa (Ushercell; Polydex Pharmaceuticals y TOPCAD) es otro polianión sulfonado que ha demostrado tener actividad in vitro frente a gonorrea Neisseria, C. trachomatis, virus del papiloma humano y Gardnerella vaginalis. Un estudio de Fase I descubrió por un lado que el perfil de seguridad del sulfato de celulosa era comparable al de la Gelatina K-Y (McNeil-PPC) y un gel contraceptivo que contenía N-9 y por otro que las mujeres prefirieron la dosis de 2,5 mL a la de 5,0 mL. Se están realizando dos ensayos de Fase III en múltiples centros internacionales para evaluar la eficacia de este producto.

Inhibidores del CCR5. Se está evaluando la posibilidad de que los fármacos actúen sobre el CCR5, ya que existen datos in vitro que demuestran la capacidad de RANTES (un ligando natural que se une al CCR5) para bloquear la infección por VIH, junto con los descubrimientos clínicos respecto a personas con un polimorfismo CCR532 que presentan una progresión más lenta de la infección por VIH. Recientemente, los investigadores mostraron que la aplicación vaginal de un compuesto mimético que se une al correceptor, PSC-RANTES (Nalfa (n-nonanoil-des-Ser1-[L-tioprolina2, L-alfa-ciclohexilglicina3]RANTES), bloqueó la inducción vaginal con VIHS-SF162 (un virus quimérico de inmunodeficiencia simia/humana) en 12 de 15 hembras de macaco que habían sido pretratadas con progesterona para disminuir el grosor del epitelio genital. En vista el éxito del bloqueo de los receptores CCR5 en un modelo animal, esta aproximación parece ser prometedora, aunque se han expresado dudas sobre si podría producirse una selección de variantes virales con el tropismo CXCR4 o que se unan a CCR5 con una mayor afinidad. Recientes experimentos sugieren que la combinación de fármacos que inhiben la fusión mediada por CC5 o gp41 tiene una acción protectora frente a las exposiciones inducidas con el VIHS.

Inhibición de la trascripción inversa. Se está evaluando el uso como microbicidas de fármacos antirretrovirales, como los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótido (ITINt) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN). En concreto, se está evaluando el uso de tenofovir (PMPA; 9-[2-(fosfonometoxi)propil]adenina), un análogo de nucleótido, ya que se activa con facilidad y presenta una gran barrera frente al desarrollo de resistencias, comparado con otros inhibidores de la transcriptasa inversa [82]. El uso tópico de ITINt también ha demostrado proteger frente a exposiciones inducidas con VIH in vitro y en modelos simios. Un ensayo de Fase I de 14 días de tenofovir en forma de gel vaginal que contó con 84 mujeres, mostró que éste tenía altos niveles de seguridad positiva, tolerabilidad y aceptabilidad.


TMC-120, un ITINN cuyo uso in vitro ha mostrado ser seguro y eficaz en modelos con ratones, también está siendo desarrollado en la actualidad en forma de anillo intravaginal de liberación lenta que puede ponerse y dura varias semanas. Se ha descubierto que TMC-120 es eficaz frente a virus resistentes a ITINN, ya que se necesitan dos mutaciones virales distintas para su inactivación. En modelos celulares y de tejidos explantados, se mostró que UC-781, otro ITIN presenta actividad protectora frente al VIH y puede inducir una inactivación persistente del VIH durante exposiciones posteriores. Un reciente estudio sugiere que tenofovir presenta sinergia con ITINN, lo que prepara el escenario para posibles microbicidas a partir de combinaciones de fármacos antirretrovirales que eviten el rápido desarrollo de resistencias. Se están estudiando también formulaciones antirretrovirales en mujeres con VIH, para capacidad de disminuir la excreción vaginal del VIH, la eficiencia de la transmisión a las parejas masculinas y el desarrollo de resistencias.

Retos en el desarrollo de microbicidas

Recientes desarrollos han levantado grandes expectativas respecto al posible uso de microbicidas para disminuir la propagación de ITS y VIH. A pesar de que 6 grandes ensayos clínicos de eficacia de microbicidas empezaron a finales de 2005, se han expresado preocupaciones en relación a la necesidad de una mayor coordinación entre científicos para analizar los resultados clínicos de los ensayos de diferentes compuestos. Evaluar los matices de distintos compuestos que tienen mecanismos de acción similares aumentará nuestra comprensión de determinadas estructuras químicas y de sus efectos tóxicos y terapéuticos. Además, más estudios pueden conducir al desarrollo de productos combinados que puedan maximizar la eficacia, aumentar el espectro de actividad frente a ITS y potencialmente reducir las concentraciones de fármaco necesarias para prevenir la transmisión del VIH. En esta sección, presentamos retos preclínicos y clínicos únicos que los investigadores han superado en el diseño y desarrollo de microbicidas.

Marcadores surrogados para evaluar la seguridad. Una de las principales causas del retraso en la evaluación de microbicidas en ensayos clínicos ha sido la falta de marcadores subrogados validados que se correlacionen con los descubrimientos clínicos. Los resultados de los ensayos clínicos de N-9 subrayan la necesidad de una evaluación rigurosa de la seguridad; no obstante, no existen estándares de referencia que puedan predecir una seguridad final in vitro, en modelos animales o en los primeros modelos clínicos. Actualmente, las pruebas de seguridad clínica realizan exámenes pélvicos y colonoscopias para evaluar la posible existencia en las pacientes de signos de irritaciones, inflamaciones y ulceraciones tanto macroscópicas como microscópicas. En un esfuerzo para estandarizar las valoraciones colposcópicas realizadas por diversos profesionales, los patrocinadores del estudio han puesto en marcha una formación común del personal, han compartido recursos multimedia para la descripción de las lesiones epiteliales y han puesto énfasis en que se reciba una segunda opinión cuando los descubrimientos clínicos son relevantes.

Se están investigando inmunoensayos para probar si las citoquinas genitales podrían ser empleadas como biomarcadores para valorar la inflamación de la mucosa in vitro y en modelos animales. Las citoquinas proinflamatorias pueden activar la llamada de células diana al tracto cervicovaginal, aumentando la susceptibilidad de macrófagos y células T frente a la infección por VIH. En personas infectadas por VIH, las citoquinas genitales pueden inducir la replicación viral y aumentar la secreción genital del VIH. Los efectos de los microbicidas sobre la microflora del tracto genital, así como otros péptidos antimicrobianos innatos aún tienen que ser monitorizados. Por ejemplo, el inhibidor de la proteasa leucocito secretorio, un aminoácido inhibidor de la proteasa descubierto en fluidos de la mucosa, ha mostrado ser capaz de inhibir la infección por VIH sobre macrófagos. Una investigación adicional sobre la inmunología de la mucosa podría finalmente proporcionar unos indicadores útiles de seguridad y eficacia.

Recientemente, se han desarrollado modelos con animales y tejidos explantados para imitar las condiciones fisiológicas de la transmisión sexual del VIH. Se emplean hembras de macacos rhesus tratadas con progesterona para demostrar la eficacia biológica de los microbicidas, y los explantes de tejido cervical obtenidos de mujeres que han sufrido una histerectomía permiten el estudio de actividad antiviral en el entorno de las células migratorias subepiteliales. A pesar de que los microbicidas actualmente en ensayos de eficacia no han sido probados en cultivos celulares uniformes, en explantes de tejido, o en modelos animales, los futuros ensayos clínicos probablemente se beneficien de una línea de desarrollo más sistemática que haga uso de las modalidades de pruebas preclínicas.

Resistencia en el tracto genital. Debido a que los microbicidas quizá necesiten proteger frente a altos títulos de VIH bajo gran variedad de condiciones fisiológicas, los fármacos combinados y productos de amplio espectro podrían demostrar su mayor eficacia clínica protegiendo el mayor número posible de objetivos. A pesar de que el razonamiento que guía la terapia combinada es evitar la emergencia de virus resistentes a fármacos, el uso a largo plazo potencialmente inconstante de microbicidas que se centran en una parte del ciclo vital del virus tendrá que recibir un estrecho seguimiento. En personas con VIH, la exposición a una monoterapia subinhibitoria podría conducir a la aparición de resistencias frente a una familia entera de fármacos. En el caso de mujeres sin VIH, el uso de inhibidores de la fusión y de la transcriptasa inversa necesitará una evaluación genotípica paralela a fin de detectar el desarrollo de resistencias durante la seroconversión en el caso de que no se consiga prevenir el VIH de forma eficaz. En particular, las mujeres expuestas a inhibidores de la entrada que bloqueen el CCR5 tendrán que ser examinadas por si se produce la selección de virus con tropismo CXCR4.

Eficacia y diseño del ensayo. A falta de un modelo animal o un marcador subrogado que prediga de forma fiable la seguridad y eficacia de un microbicida, es necesario realizar ensayos clínicos a gran escala que cuenten con miles de mujeres sin VIH en situaciones de alto riesgo frente a la infección que serán seleccionadas de forma aleatoria para recibir una formulación activa o placebo y a las que se les realizará un seguimiento durante varios años. En realidad, debido a que las mujeres y sus parejas pueden no ser conscientes de si tienen VIH o no, las mujeres con VIH deberían participar en los primeros ensayos clínicos. La necesidad de establecer estándares de cuidado y de consentimiento informado constituye un reto en países con pocos recursos y comunidades en donde el acceso al cuidado sanitario está extremadamente limitado. Recientes controversias sobre ensayos de prevención del VIH han subrayado la necesidad de un mayor consenso internacional sobre el diseño de estudio y seguimiento a largo plazo y de desarrollar una mayor sensibilidad a la hora de tratar temas científicos técnicos y de política local.

Migración del condón. Una de las constantes preocupaciones asociadas al desarrollo de microbicidas es que el ofrecer acceso a un microbicida parcialmente eficaz podría contrarrestar los exitosos esfuerzos de promoción del condón. Para abordar esta preocupación, en 2003, el comité asesor de la Agencia de la Alimentación y el Medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) de Estados Unidos recomendó que los ensayos de eficacia deberían incluir un brazo de estudio adicional de reparto aleatorio para que los pacientes reciban sólo counselling sobre el condón. Esta recomendación ha llevado a un debate sobre el efecto de un control no ciego (esto es, participantes que usan condón) sobre la fiabilidad del estudio y la necesidad de mayor número de inscripciones y recursos. Las proyecciones matemáticas sugieren que un microbicida de baja eficacia empleado de forma constante proporcionaría en el tiempo una protección mayor que un producto de alta eficacia pero empleado con menos constancia, como el condón.

rosa de la seguridad; no obstante, no existen estándares de referencia que puedan predecir una seguridad final in vitro, en modelos animales o en los primeros modelos clínicos. Actualmente, las pruebas de seguridad clínica realizan exámenes pélvicos y colonoscopias para evaluar la posible existencia en las pacientes de signos de irritaciones, inflamaciones y ulceraciones tanto macroscópicas como microscópicas. En un esfuerzo para estandarizar las valoraciones colposcópicas realizadas por diversos profesionales, los patrocinadores del estudio han puesto en marcha una formación común del personal, han compartido recursos multimedia para la descripción de las lesiones epiteliales y han puesto énfasis en que se reciba una segunda opinión cuando los descubrimientos clínicos son relevantes.

Se están investigando inmunoensayos para probar si las citoquinas genitales podrían ser empleadas como biomarcadores para valorar la inflamación de la mucosa in vitro y en modelos animales. Las citoquinas proinflamatorias pueden activar la llamada de células diana al tracto cervicovaginal, aumentando la susceptibilidad de macrófagos y células T frente a la infección por VIH. En personas infectadas por VIH, las citoquinas genitales pueden inducir la replicación viral y aumentar la secreción genital del VIH. Los efectos de los microbicidas sobre la microflora del tracto genital, así como otros péptidos antimicrobianos innatos aún tienen que ser monitorizados. Por ejemplo, el inhibidor de la proteasa leucocito secretorio, un aminoácido inhibidor de la proteasa descubierto en fluidos de la mucosa, ha mostrado ser capaz de inhibir la infección por VIH sobre macrófagos. Una investigación adicional sobre la inmunología de la mucosa podría finalmente proporcionar unos indicadores útiles de seguridad y eficacia.

Recientemente, se han desarrollado modelos con animales y tejidos explantados para imitar las condiciones fisiológicas de la transmisión sexual del VIH. Se emplean hembras de macacos rhesus tratadas con progesterona para demostrar la eficacia biológica de los microbicidas, y los explantes de tejido cervical obtenidos de mujeres que han sufrido una histerectomía permiten el estudio de actividad antiviral en el entorno de las células migratorias subepiteliales. A pesar de que los microbicidas actualmente en ensayos de eficacia no han sido probados en cultivos celulares uniformes, en explantes de tejido, o en modelos animales, los futuros ensayos clínicos probablemente se beneficien de una línea de desarrollo más sistemática que haga uso de las modalidades de pruebas preclínicas.

Resistencia en el tracto genital. Debido a que los microbicidas quizá necesiten proteger frente a altos títulos de VIH bajo gran variedad de condiciones fisiológicas, los fármacos combinados y productos de amplio espectro podrían demostrar su mayor eficacia clínica protegiendo el mayor número posible de objetivos. A pesar de que el razonamiento que guía la terapia combinada es evitar la emergencia de virus resistentes a fármacos, el uso a largo plazo potencialmente inconstante de microbicidas que se centran en una parte del ciclo vital del virus tendrá que recibir un estrecho seguimiento. En personas con VIH, la exposición a una monoterapia subinhibitoria podría conducir a la aparición de resistencias frente a una familia entera de fármacos. En el caso de mujeres sin VIH, el uso de inhibidores de la fusión y de la transcriptasa inversa necesitará una evaluación genotípica paralela a fin de detectar el desarrollo de resistencias durante la seroconversión en el caso de que no se consiga prevenir el VIH de forma eficaz. En particular, las mujeres expuestas a inhibidores de la entrada que bloqueen el CCR5 tendrán que ser examinadas por si se produce la selección de virus con tropismo CXCR4.

Eficacia y diseño del ensayo. A falta de un modelo animal o un marcador subrogado que prediga de forma fiable la seguridad y eficacia de un microbicida, es necesario realizar ensayos clínicos a gran escala que cuenten con miles de mujeres sin VIH en situaciones de alto riesgo frente a la infección que serán seleccionadas de forma aleatoria para recibir una formulación activa o placebo y a las que se les realizará un seguimiento durante varios años. En realidad, debido a que las mujeres y sus parejas pueden no ser conscientes de si tienen VIH o no, las mujeres con VIH deberían participar en los primeros ensayos clínicos. La necesidad de establecer estándares de cuidado y de consentimiento informado constituye un reto en países con pocos recursos y comunidades en donde el acceso al cuidado sanitario está extremadamente limitado. Recientes controversias sobre ensayos de prevención del VIH han subrayado la necesidad de un mayor consenso internacional sobre el diseño de estudio y seguimiento a largo plazo y de desarrollar una mayor sensibilidad a la hora de tratar temas científicos técnicos y de política local.

Migración del condón. Una de las constantes preocupaciones asociadas al desarrollo de microbicidas es que el ofrecer acceso a un microbicida parcialmente eficaz podría contrarrestar los exitosos esfuerzos de promoción del condón. Para abordar esta preocupación, en 2003, el comité asesor de la Agencia de la Alimentación y el Medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) de Estados Unidos recomendó que los ensayos de eficacia deberían incluir un brazo de estudio adicional de reparto aleatorio para que los pacientes reciban sólo counselling sobre el condón. Esta recomendación ha llevado a un debate sobre el efecto de un control no ciego (esto es, participantes que usan condón) sobre la fiabilidad del estudio y la necesidad de mayor número de inscripciones y recursos. Las proyecciones matemáticas sugieren que un microbicida de baja eficacia empleado de forma constante proporcionaría en el tiempo una protección mayor que un producto de alta eficacia pero empleado con menos constancia, como el condón.


Diseño óptimo del producto. A partir de las investigaciones en productos anticonceptivos, se ha reunido una sustancial cantidad de datos para la evaluación de la aceptabilidad y uso potencial de los microbicidas. Los estudios internacionales sobre hipotéticos prototipos de microbicidas se han centrado en la aceptabilidad, especialmente respecto a las percepciones de la mujer sobre aplicación del producto, pérdidas y factores culturales. Las mujeres tienden a demostrar interés en un producto que preserve su intimidad sexual y que pueda emplearse con o sin el conocimiento de su pareja.

Se han diseñado muchos tipos de formulación y aplicadores para la administración de microbicidas. Se han examinado geles, cremas, supositorios y anillos vaginales como formulaciones potenciales, dispuestos en aplicadores desechables precargados y de dosis única, fáciles de almacenar, usar y colocar. Los esfuerzos realizados para ligar las propiedades de la formulación con la funcionalidad biológica han contado con el uso de imágenes de resonancia magnética para predecir la difusión intravaginal de un potencial microbicida. Otros temas relacionados con la formulación en estudio incluyen la valoración de una dosificación y volumen adecuados, así como la actividad y toxicidad, el efecto que produce el uso frecuente y la compatibilidad con métodos de barrera. Debido a que estos productos están diseñados para mujeres en edad de procrear y están empleados en contextos en los que puede que se desee concebir, debe considerarse el efecto de los microbicidas sobre el esperma y el embarazo.

Microbicidas rectales.  Para muchas mujeres y para hombres que practican sexo con hombres, las relaciones sexuales anales sin protección siguen siendo una importante y eficaz vía de transmisión del VIH. La capa simple de la mucosa rectal se ve dañada con facilidad por el trauma que se produce durante el sexo anal, incluso con el uso de lubricantes. Diversos estudios han mostrado que N-9 aumenta la interrupción de la continuidad de las células epiteliales y hace la mucosa rectal susceptible a la transmisión del VIH. La introducción del VIH a través de la mucosa rectal inflamada es especialmente eficaz dado el gran reservorio intestinal de células CD4 y otras células inmunológicas que se convierten en dianas de la entrada y replicación del VIH. Además, las células M del epitelio intestinal constantemente toman muestras de microbios de la luz intestinal y los llevan hasta los linfocitos intraepiteliales y las células dendríticas.

Actualmente se están realizando esfuerzos para diseñar ensayos que realicen pruebas de inflamación de la mucosa rectal, como la medición de los niveles de calprotectina fecal. El desarrollo de un cultivo de tejido colorrectal y el uso de modelos con macacos permitirá una mayor evaluación de la eficacia y toxicidad del producto. Los datos muestran que los hombres que practican sexo con hombres emplean lubricantes con frecuencia durante el sexo anal sin protección, y por tanto, sugieren que los microbicidas rectales lubricantes podrían constituir una opción de prevención aceptable.

Financiación.  A pesar de que muchas grandes empresas farmacéuticas no se han implicado en la investigación de microbicidas, se han puesto en marcha iniciativas de los sectores público-privado para financiar la investigación y los ensayos clínicos. Desde 1997, la inversión en los Institutos Nacionales de Salud (de EE UU) y la Agencia de EE UU para el Desarrollo Internacional en investigación y desarrollo de microbicidas se han algo más que triplicado, hasta los casi 90 millones de dólares del año fiscal de 2004. De los 19,4 millones de dólares en investigación filantrópica, la mayor parte proviene de la Fundación Bill y Melinda Gates y de la Fundación Rockefeller. Ambas organizaciones encabezan la financiación del Partenariado Internacional por los Microbicidas (http://www.ipm-microbicides.org), una organización que busca facilitar estratégicamente el desarrollo, examen y disponibilidad de varios productos candidatos. La comunicación entre investigadores en microbicidas, activistas y potenciales fuentes de financiación se ha visto facilitada por la Alianza para el Desarrollo de los Microbicidas (http://www.microbicide.org). Sin el apoyo de grandes presupuestos por parte de la industria farmacéutica, los investigadores centrados en el campo de los microbicidas ven limitada su capacidad de desarrollar estudios de seguridad y eficacia y realizar los ensayos clínicos de eficacia a gran escala.

Conclusión

La investigación en microbicidas se ha asentado sobre décadas de avances en la comprensión de la transmisión sexual del VIH y, cada vez más, se han incluido las complejas experiencias biológicas y sociales de las mujeres en el diseño de esta tecnología. A medida que los ensayos concurrentes terminen para demostrar la seguridad, eficacia y aceptabilidad del producto en la próxima década, el descubrimiento y distribución de un microbicida eficaz puede ofrecer nuevas opciones para modificar la trayectoria de la pandemia del VIH.

la Fundación Bill y Melinda Gates y de la Fundación Rockefeller. Ambas organizaciones encabezan la financiación del Partenariado Internacional por los Microbicidas (http://www.ipm-microbicides.org), una organización que busca facilitar estratégicamente el desarrollo, examen y disponibilidad de varios productos candidatos. La comunicación entre investigadores en microbicidas, activistas y potenciales fuentes de financiación se ha visto facilitada por la Alianza para el Desarrollo de los Microbicidas (http://www.microbicide.org). Sin el apoyo de grandes presupuestos por parte de la industria farmacéutica, los investigadores centrados en el campo de los microbicidas ven limitada su capacidad de desarrollar estudios de seguridad y eficacia y realizar los ensayos clínicos de eficacia a gran escala.

Conclusión

La investigación en microbicidas se ha asentado sobre décadas de avances en la comprensión de la transmisión sexual del VIH y, cada vez más, se han incluido las complejas experiencias biológicas y sociales de las mujeres en el diseño de esta tecnología. A medida que los ensayos concurrentes terminen para demostrar la seguridad, eficacia y aceptabilidad del producto en la próxima década, el descubrimiento y distribución de un microbicida eficaz puede ofrecer nuevas opciones para modificar la trayectoria de la pandemia del VIH.

Comentario

Por Joan Tallada (gTt)

Excelente resumen que se publicó justo antes de la bienal Conferencia sobre Microbicidas, que este año fue en Ciudad del Cabo, Suráfrica. La investigación y desarrollo de microbicidas parece avanzar a pasos agigantados, y está mucho más adelantada que la de la vacuna (sea preventiva o terapéutica). Se espera que a más tardar dentro de cinco años podamos disponer de los primeros microbicidas de uso tópico para la prevención del VIH en el mercado.

Pero la euforia debería ser contenida, ya que todavía quedan importantes desafíos por abordar. Por ejemplo, el grado de eficacia de estos productos y la aceptabilidad de su uso. Datos más recientes hablan de tasas de abandono altas y de niveles deficientes de adhesión durante los ensayos entre las mujeres participantes. Al fin y al cabo, el microbicida es un producto de uso volitivo por lo que es previsible que algunas de las cuestiones que han rodeado tradicionalmente la limitación del empleo de los preservativos se reproduzcan con ellos.

Otro aspecto en el que no se hará nunca suficiente hincapié es en el de la seguridad de los microbicidas para mujeres con VIH. Habrá usuarias que utilizarán estos productos sin saber que viven con VIH (o incluso alguna sabiéndolo), por lo que es esencial que sean seguros para ellas y para sus parejas. Además de los aspectos sobre irritación de la mucosa vaginal, está el tema del contacto con sustancias basadas en antirretrovirales, en su caso, lo que complica aún más las cosas. Hay que garantizar que no van a llevar a un incremento de las cuasiespecies virales en circulación que mutan con resistencia a la medicación.

Finalmente, por motivos morales y/o culturales, con frecuencia se olvida que en términos puramente estadísticos, más parejas heterosexuales que homosexuales practican sexo anal. Reducir el discurso sobre la necesidad de los microbicidas rectales a los hombres gay es erróneo y puede ser contraproducente, aunque sólo sea porque hasta que estén disponibles, habrá mujeres (y hombres, quién lo duda) que aplicarán los microbicidas vaginales en su recto, lo que implica tener en cuenta aspectos de seguridad y educativos insoslayables. 

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Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt). Barcelona (España).

Publicado por doctor Xpress 34 / gtt-vih.org el 16 de Agosto, 2006, 16:04 ~ Comentar ~ Referencias (0)


Sida: Actualización de Tratamientos: Conferencia de Toronto 16-08-06


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Novedades 16/08/06

Actualización en tratamientos: XVI Conferencia Internacional del SIDA, Toronto, Canadá, 2006, miércoles 16 de agosto



Con motivo de la celebración de la Conferencia AIDS2006, Actualización en Tratamientos de NAM / gTt ofrecerá entre el lunes 14 y el viernes 19 de agosto un servicio especial de notas informativas diarias con una extensión mayor de la habitual y redactadas desde la sede del encuentro en la ciudad de Toronto. Esperamos que os sean de interés y utilidad.





 

Pensar estrategicamente

El informe de aidsmap sobre la Conferencia Internacional del SIDA el pasado martes estuvo dedicado a un tema general bastante amplio: estrategias. En los 25 cinco años que el SIDA convive con médicos, investigadores, activistas y personas afectadas por el virus, se han intentado encontrar estrategias efectivas de

Los estudios presentados el martes sugieren que las estrategias de tratamiento con dos familias de fármacos más conservadoras son tan eficaces como la terapia con tres clases, y que para algunos pacientes un tratamiento con una única familia podría ser incluso una opción.

Un estudio sobre prevención mostró que una intervención apropiada podría reducir los comportamientos de riesgo de adquirir el VIH, incluso en un grupo particularmente difícil de abordar.

Sin embargo, un estudio de prevención de la tuberculosis subrayó que todavía existe una necesidad de ensayos clínicos bien concebidos.

Para personas con, o en riesgo de VIH, lo que en realidad podría marcar la diferencia es elaborar estrategias bien concebidas.

Estrategias de tratamientos

Dos clases frente a tres clases: el estudio CPCRA 058

Un estudio presentado en la conferencia de Toronto ha mostrado que no existe un beneficio tomando antirretrovirales de las tres familias. El estudio mostró que después de cinco años de terapia anti-VIH, los pacientes que tomaron terapia basada en dos clases y en tres clases tuvieron aumentos en el recuento de células CD4 comparables. No hubo ninguna diferencia en el riesgo de progresar a SIDA o muerte entre personas que tomaban tratamiento con dos y tres clases.

Tomar terapia basada en tres clases no sólo no tiene beneficio, sino que en realidad tiene desventajas: las personas que tomaron terapia basada en las tres familias tuvieron más probabilidades de interrumpir el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios que aquellos que tomaron dos clases de fármacos

El estudio también comparó los beneficios de la terapia de dos clases basada en un ITINN (no análogo) o en un IP (inhibidor de la proteasa). Se halló que el riesgo de progresión a SIDA o muerte fue comparable para ambos enfoques de tratamiento, pero que en las personas que tomaron un ITINN hubo menos probabilidades de que se produjese un fracaso virológico.


Una única clase: Kaletra en monoterapia

Los resultados del estudio KalMo presentados en la conferencia de Toronto mostraron que las personas que han mantenido una carga viral indetectable durante seis meses como mínimo utilizando una terapia convencional de múltiples fármacos anti-VIH pueden sin peligro cambiar a la monoterapia con Kaletra y mantener una carga viral indetectable a largo plazo. 

Se prevé que el estudio dure 96 semanas y en la conferencia se presentaron los datos provisionales a 48 semanas. Se inscribió a un total de 60 pacientes en el estudio, que se distribuyeron equitativamente en dos brazos. Uno continuó con el tratamiento convencional, el otro cambió a la monoterapia con Kaletra. A las 48 semanas una proporción similar de pacientes en ambos brazos (86% frente a 83%) tuvieron una carga viral indetectable. Los cambios en el recuento de células CD4 fueron similares en los dos brazos, y no hubo diferencias en la frecuencia con la que se produjeron los efectos secundarios.

Nuevos fármacos: darunavir

Nuevos fármacos: darunavir

El inhibidor de la proteasa potenciado darunavir (TMC114 potenciado con dosis bajas de ritonavir, nombre comercial Prezista en EE UU) proporciona una supresión del VIH superior a la de los otros inhibidores de la proteasa potenciados en pacientes con amplia experiencia en tratamientos, según los resultados de los estudios POWER 1 y POWER 2 presentados en la conferencia de Toronto.

Tanto a las 24 como a las 48 semanas una proporción significativamente más elevada de pacientes distribuidos aleatoriamente a recibir 600/100mg de darunavir/ritonavir había conseguido una supresión de al menos 1log10 en su carga viral en comparación con las personas que habían sido distribuidas de forma aleatoria a recibir un inhibidor de la proteasa de comparación. Además, una proporción significativamente más alta de personas tratadas con darunavir/ritonavir consiguió una carga viral por debajo de 50 copias/ml en comparación con aquellos que recibieron el régimen comparador.

El uso del inhibidor de la fusión T-20 (Fuzeon) aumentó la potencia virológica de los regímenes que contenían darunavir/ritonavir.

Las personas que recibían darunavir/ritonavir también experimentaron un aumento en el recuento de células CD4 a las semanas 24 y 48 mayor que el de aquellos que fueron distribuidos aleatoriamente en el brazo de comparación. 

Se informó de diarrea en un 20% de las personas que tomaron darunavir/ritonavir, significativamente menos que el 28% que se dio en el brazo de comparación. Otros efectos secundarios comunes asociados a darunavir fueron náuseas (18%) y dolor de cabeza (15%).

Prevención del VIH

Un programa de prevención del VIH basado en líderes de opinión populares (LOP) ha resultado muy exitoso a la hora de reducir la cantidad de sexo no protegido entre los hombres gay negros estadounidenses.

El estudio u-Up incluyó a 284 jóvenes gay en Carolina del Norte. Se formó a miembros influyentes y populares de la comunidad gay local como líderes de opinión. En los locales nocturnos hablaron con sus iguales sobre las formas de reducir el riesgo sexual, centrando la conversación en temas de especial relevancia para los jóvenes negros, como por ejemplo la homofobia, el racismo, la bisexualidad, la pobreza y la religión.

Al inicio del estudio, un 42% de los hombres informó haber realizado alguna práctica de sexo anal no protegido, pero después de doce meses este porcentaje descendió a un 29%. Todavía más espectacular fue el descenso en la proporción de hombres que informaron de sexo anal no protegido receptivo, que disminuyó de un 32% a un 18% en un plazo de 4 meses. 

Los resultados de este estudio son especialmente alentadores dado que entre los hombres gay negros en EE UU hay una prevalencia del VIH de hasta un 46%, 15 veces más que sus iguales blancos. Sin embargo, los programas basados en líderes de opinión populares no funcionan igual en todos los sitios: un intento de utilizar este método de prevención del VIH en hombres gay que acudían a gimnasios en Londres no tuvo éxito.

Prevención de la tuberculosis

Según un estudio llevado a cabo en Botsuana, aproximadamente la mitad de las personas con VIH que intentaron inscribirse en un programa de prevención de la tuberculosis (TB) con isoniazida no pudieron ser elegidos como consecuencia de que estaban demasiado enfermos o tenían una radiografía torácica que indicaba que ya tenían TB.

La TB es la causa principal de enfermedad y muerte en personas con VIH en el mundo entero. El uso del fármaco antituberculoso isoniazida puede prevenir la enfermedad por tuberculosis activa que se desarrolla en personas que se han expuesto a la TB o tienen la forma latente de la enfermedad.

Los resultados del estudio de Botsuana podrían tener implicaciones para el diseño de estudios futuros sobre prevención con isoniazida, lo que pone de manifiesto la necesidad de proporcionar terapia a la personas antes de que ya estén demasiado enfermas.

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Publicado por Boletin: gtt-vih.org. el 16 de Agosto, 2006, 15:58 ~ Comentar ~ Referencias (0)


Sida: Actualización de Tratamientos 15-08-06


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Novedades 15/08/06

Actualización en tratamientos: XVI Conferencia Internacional del SIDA, Toronto, Canadá, 2006, martes 15 de agosto



Con motivo de la celebración de la Conferencia AIDS2006, Actualización en Tratamientos de NAM / gTt ofrecerá entre el lunes 14 y el viernes 19 de agosto un servicio especial de notas informativas diarias con una extensión mayor de la habitual y redactadas desde la sede del encuentro en la ciudad de Toronto. Esperamos que os sean de interés y utilidad.


Los dos mil millones

Prevención del VIH, enfermedad y nutrición aportan los principales temas de la cobertura de noticias en aidsmap.com desde el primer día de la XVI Conferencia Internacional del SIDA en Toronto.

Estos temas fueron también el centro de una discusión entre el hombre más rico del mundo, Bill Gates, y el ex presidente de EE UU Bill Clinton el lunes por la mañana. Ambos, que son caras públicas de reconocido prestigio en la lucha internacional contra el SIDA, expusieron cuáles son en su opinión las prioridades para terminar con la epidemia del SIDA: que la prevención vaya más allá de la abstinencia; un acceso mucho mayor al tratamiento; combatir el estigma para que aumenten las pruebas de VIH y los temas más generales de pobreza y hambruna.

Bill Clinton, que como presidente de EE UU fue un experto en meterse al público en el bolsillo con citas jugosas, añadió a sus objetivos “evitar que fallezcan las personas que no tienen por qué hacerlo”.

Prevención del VIH

La profilaxis pre-exposición (PREP, en sus siglas en inglés, un enfoque basado en la toma diaria de fármacos antirretrovirales por personas sin VIH para prevenir la infección) fue noticia de nuevo el lunes en la Conferencia del SIDA en Toronto. Bill Gates destacó PREP como un método prometedor de prevención del VIH en su discurso en la inauguración de la conferencia.

Un estudio llevado a cabo en África halló que las mujeres que tomaron el medicamento anti-VIH tenofovir (Viread) se infectaron con VIH menos que aquellas mujeres que tomaron el placebo. Hubo 731 mujeres en el ensayo divididas equitativamente en dos brazos; dos de las mujeres que recibieron tenofovir se infectaron con VIH frente a seis de las mujeres que tomaban placebo. Estas cifras fueron demasiado pequeñas como para que la diferencia fuera considerada estadísticamente significativa.

En el estudio, algunos resultados sobre seguridad fueron alentadores: no se mostró que tomar tenofovir produzca anomalías hepáticas o renales.

Dos grandes estudios que evalúan la seguridad y eficacia de PREP comenzarán este año. Ambos estudios utilizarán tenofovir en combinación con FTC (emtricitabina, Emtriva) dado que los estudios de laboratorio muestran que podría ser un candidato más idóneo para PREP que tenofovir solo. Uno de los estudios se llevará a cabo en Botsuana, y el otro en Perú.

Pero existe motivo de preocupación en torno a los estudios de PREP, especialmente la probabilidad de que se desarrolle resistencia a los fármacos anti-VIH clave en poblaciones en alto riesgo; y el acceso a la terapia antirretroviral para las personas que se infecten en el transcurso del ensayo.

Enfermedad y muerte en África

Tomar una terapia antirretroviral de gran actividad puede suponer una vida más larga y saludable. No obstante, las personas con VIH que toman terapia antirretroviral se enfrentan aun así a un incremento del riesgo  de muerte en comparación con sus iguales sin VIH. Esto es así tanto en países más ricos como en contextos de recursos limitados.

Ahora un estudio ha hallado que las personas africanas que iniciaron tratamiento para el VIH con un sistema inmunitario muy debilitado (un recuento de células CD4 por debajo de 50 células/mm3) y que reciben sus cuidados para el VIH en hospitales rurales que disponen de muy pocos recursos, tienen el riesgo más elevado de muerte.

Los investigadores hallaron que las muertes se produjeron inmediatamente después de que se iniciara la terapia anti-VIH (un promedio de sólo ocho semanas), y fueron significativamente más elevadas en personas con recuentos de CD4 bajos (por debajo de 200 células/mm3) antes de iniciar el tratamiento. También hallaron que la anemia y un bajo nivel de hemoglobina se asociaron con un incremento del riesgo de muerte. La muerte también tuvo más probabilidades producirse de forma significativa entre los pacientes rurales, probablemente porque tenían un acceso mucho menor al equipo médico y los servicios sanitarios.

Una investigación realizada en Suráfrica y presentada en la conferencia mostró también que los pacientes que tenían ciertas infecciones antes de empezar la terapia antirretroviral se enfrentaban a un incremento del riesgo de muerte. Los investigadores de Durban hallaron que los individuos que tenían candidiasis oral antes de empezar la terapia para el VIH habían incremento en un 150% su  probabilidad de fallecer en el plazo de un año tras el inicio del tratamiento anti-VIH. La candidiasis oral o aftas se consideran normalmente una infección muy leve y puede producirse en pacientes con recuentos de células CD4 de hasta 250 células/mm3. Los hallazgos del estudio sirven para recordar a los médicos la importancia de considerar seriamente incluso las manifestaciones menores de daño inmunitario. Los investigadores también hallaron que los pacientes que tuvieron meningitis criptocóccica antes de iniciar tratamiento antirretroviral también manifestaron un incremento del riesgo de muerte. Sin embargo, este hallazgo no es de extrañar dado que esta infección normalmente sólo se observa en personas con un recuento de células CD4 por debajo de 50 células/mm3.

Enfermedad sin diagnosticar en Asia y el Pacífico

Según los resultados de un estudio presentado en la conferencia de Toronto, la demencia, la neuropatía periférica y la depresión son afecciones comunes entre personas con VIH en Asia y el Pacífico, pero a menudo no se diagnostican,

Se pensaba que estas enfermedades eran poco frecuentes en la región, pero los resultados de este estudio muestran que en realidad estaban infradiagnosticadas.  En el estudio participaron más de 650 personas con VIH y 161 controles sin VIH en Tailandia, Indonesia, China, Malasia y la región de Asia-Pacífico.

La población con VIH del estudio tenía una salud relativamente mala, aproximadamente dos terceras partes tenía un diagnóstico de SIDA, el recuento mediano de células CD4 fue un poco más de 200 células/mm3 (nivel en el que se debería iniciar tratamiento) y un 65% estaba tomando tratamiento antirretroviral de alta eficacia.

Se  diagnosticó demencia en un 12% de los pacientes con VIH, neuropatía periférica en un 19% y depresión en un 33%.

El uso de los fármacos “d”, d4T (estavudina, Zerit) y ddI (didanosina, Videx), es un factor de riesgo reconocido de neuropatía periférica, y se halló que los pacientes en este estudio que tomaron estos fármacos tenían un riesgo significativamente elevado de desarrollar este doloroso efecto secundario. En base a estos hallazgos, los investigadores estiman que 1,5 millones de personas tratadas con antirretrovirales en la región de Asia-Pacífico podrían tener neuropatía periférica.

Edad avanzada y un recuento bajo de células CD4 se identificaron como factores de riesgo de demencia, y sólo un 5% de los pacientes con depresión tomaba antidepresivos.

MRSA: una infección emergente en personas con VIH en EE UU

Desde hace muy pocos años, los medios de comunicación generalistas han ofrecido a menudo coberturas sensacionalistas del supervirus “no tratable” MRSA (siglas en inglés de Staphylococus aureus resistente a meticilina) y la infección llegó a ser incluso un tema clave en las elecciones generales de 2005 en el Reino Unido.

Un estudio presentado en la conferencia de Toronto mostró que MRSA se está convirtiendo cada vez más en un tema preocupante en personas con VIH. Investigadores de San Diego hallaron que personas con VIH tenían 18 veces más de probabilidades que la población general sin VIH de infectarse con MRSA adquirido en la comunidad (es decir, no adquirido en un hospital).

El estudio incluyó a 425 hombres de los que 25 (6%) fueron diagnosticados con MRSA adquirido en la comunidad. Todos los casos fueron posteriores a 2002. Cuando los investigadores evaluaron los factores de riesgo de infección, hallaron que se asoció con infección reciente con sífilis y el uso de antibióticos para tratar la sífilis.

Recientemente se han producido brotes de sífilis en muchas ciudades europeas y estadounidenses especialmente entre hombres gay. Sin embargo, dado que este estudio incluyó a personal militar estadounidense, no fue posible preguntar por la conducta sexual dado que a las personas gay no se les permite servir en el ejército estadounidense.

Curiosamente, en la mayoría de los casos de MRSA observados en el estudio se dieron abscesos en las nalgas o el escroto. El recorte o rasurado del vello público se ha puesto de moda en los últimos años, especialmente entre hombres gay, y los investigadores se preguntaron si este hecho podría tener alguna implicación en el desarrollo de la infección. Nora Crum-Cianflone comentó que era “plausible”.

Nutrición

Suplementos

Tomar suplementos de selenio mejora la respuesta a la terapia anti-VIH, según un estudio llevado a cabo en Nigeria y presentado en la conferencia.

El estudio incluyó a 340 personas que, además de recibir terapia antirretroviral de gran actividad, se distribuyeron de forma aleatoria para recibir 200mcg de suplemento de selenio al día o placebo.

Los pacientes que recibieron selenio tuvieron un aumento mayor en el recuento de células CD4; menos infecciones oportunistas y menos visitas al hospital; ganaron más peso y experimentaron un aumento mayor en los niveles de hemoglobina.

Los investigadores subrayan, sin embargo, que los suplementos de selenio deberían ser considerados como un complemento útil a la terapia antirretroviral de gran actividad, pero no como un sustituto.

Suplementos alimenticios y terapia antirretroviral

Las personas con VIH en el sur de África viven en una situación generalizada de hambruna y pobreza. Un estudio llevado a cabo en Zambia ha hallado que las personas con VIH que recibieron un suplemento alimenticio de trigo y soja enriquecido con micronutrientes ganaron más peso y tuvieron una adhesión a su tratamiento mejor que los pacientes que no lo tomaron.

Sin embargo, los investigadores hallaron que el suplemento alimenticio no incrementó el recuento de células CD4.

Los investigadores opinan que se necesitan más estudios para determinar la utilidad de los suplementos alimenticios para persona que toman terapia anti-VIH.

Prevención del VIH

La profilaxis pre-exposición (PREP, en sus siglas en inglés, un enfoque basado en la toma diaria de fármacos antirretrovirales por personas sin VIH para prevenir la infección) fue noticia de nuevo el lunes en la Conferencia del SIDA en Toronto. Bill Gates destacó PREP como un método prometedor de prevención del VIH en su discurso en la inauguración de la conferencia.

Un estudio llevado a cabo en África halló que las mujeres que tomaron el medicamento anti-VIH tenofovir (Viread) se infectaron con VIH menos que aquellas mujeres que tomaron el placebo. Hubo 731 mujeres en el ensayo divididas equitativamente en dos brazos; dos de las mujeres que recibieron tenofovir se infectaron con VIH frente a seis de las mujeres que tomaban placebo. Estas cifras fueron demasiado pequeñas como para que la diferencia fuera considerada estadísticamente significativa.

En el estudio, algunos resultados sobre seguridad fueron alentadores: no se mostró que tomar tenofovir produzca anomalías hepáticas o renales.

Dos grandes estudios que evalúan la seguridad y eficacia de PREP comenzarán este año. Ambos estudios utilizarán tenofovir en combinación con FTC (emtricitabina, Emtriva) dado que los estudios de laboratorio muestran que podría ser un candidato más idóneo para PREP que tenofovir solo. Uno de los estudios se llevará a cabo en Botsuana, y el otro en Perú.

Pero existe motivo de preocupación en torno a los estudios de PREP, especialmente la probabilidad de que se desarrolle resistencia a los fármacos anti-VIH clave en poblaciones en alto riesgo; y el acceso a la terapia antirretroviral para las personas que se infecten en el transcurso del ensayo.

Enfermedad y muerte en África

Tomar una terapia antirretroviral de gran actividad puede suponer una vida más larga y saludable. No obstante, las personas con VIH que toman terapia antirretroviral se enfrentan aun así a un incremento del riesgo  de muerte en comparación con sus iguales sin VIH. Esto es así tanto en países más ricos como en contextos de recursos limitados.

Ahora un estudio ha hallado que las personas africanas que iniciaron tratamiento para el VIH con un sistema inmunitario muy debilitado (un recuento de células CD4 por debajo de 50 células/mm3) y que reciben sus cuidados para el VIH en hospitales rurales que disponen de muy pocos recursos, tienen el riesgo más elevado de muerte.

Los investigadores hallaron que las muertes se produjeron inmediatamente después de que se iniciara la terapia anti-VIH (un promedio de sólo ocho semanas), y fueron significativamente más elevadas en personas con recuentos de CD4 bajos (por debajo de 200 células/mm3) antes de iniciar el tratamiento. También hallaron que la anemia y un bajo nivel de hemoglobina se asociaron con un incremento del riesgo de muerte. La muerte también tuvo más probabilidades producirse de forma significativa entre los pacientes rurales, probablemente porque tenían un acceso mucho menor al equipo médico y los servicios sanitarios.

Una investigación realizada en Suráfrica y presentada en la conferencia mostró también que los pacientes que tenían ciertas infecciones antes de empezar la terapia antirretroviral se enfrentaban a un incremento del riesgo de muerte. Los investigadores de Durban hallaron que los individuos que tenían candidiasis oral antes de empezar la terapia para el VIH habían incremento en un 150% su  probabilidad de fallecer en el plazo de un año tras el inicio del tratamiento anti-VIH. La candidiasis oral o aftas se consideran normalmente una infección muy leve y puede producirse en pacientes con recuentos de células CD4 de hasta 250 células/mm3. Los hallazgos del estudio sirven para recordar a los médicos la importancia de considerar seriamente incluso las manifestaciones menores de daño inmunitario. Los investigadores también hallaron que los pacientes que tuvieron meningitis criptocóccica antes de iniciar tratamiento antirretroviral también manifestaron un incremento del riesgo de muerte. Sin embargo, este hallazgo no es de extrañar dado que esta infección normalmente sólo se observa en personas con un recuento de células CD4 por debajo de 50 células/mm3.

Enfermedad sin diagnosticar en Asia y el Pacífico

Según los resultados de un estudio presentado en la conferencia de Toronto, la demencia, la neuropatía periférica y la depresión son afecciones comunes entre personas con VIH en Asia y el Pacífico, pero a menudo no se diagnostican,

Se pensaba que estas enfermedades eran poco frecuentes en la región, pero los resultados de este estudio muestran que en realidad estaban infradiagnosticadas.  En el estudio participaron más de 650 personas con VIH y 161 controles sin VIH en Tailandia, Indonesia, China, Malasia y la región de Asia-Pacífico.

La población con VIH del estudio tenía una salud relativamente mala, aproximadamente dos terceras partes tenía un diagnóstico de SIDA, el recuento mediano de células CD4 fue un poco más de 200 células/mm3 (nivel en el que se debería iniciar tratamiento) y un 65% estaba tomando tratamiento antirretroviral de alta eficacia.

Se  diagnosticó demencia en un 12% de los pacientes con VIH, neuropatía periférica en un 19% y depresión en un 33%.

El uso de los fármacos “d”, d4T (estavudina, Zerit) y ddI (didanosina, Videx), es un factor de riesgo reconocido de neuropatía periférica, y se halló que los pacientes en este estudio que tomaron estos fármacos tenían un riesgo significativamente elevado de desarrollar este doloroso efecto secundario. En base a estos hallazgos, los investigadores estiman que 1,5 millones de personas tratadas con antirretrovirales en la región de Asia-Pacífico podrían tener neuropatía periférica.

Edad avanzada y un recuento bajo de células CD4 se identificaron como factores de riesgo de demencia, y sólo un 5% de los pacientes con depresión tomaba antidepresivos.

MRSA: una infección emergente en personas con VIH en EE UU

Desde hace muy pocos años, los medios de comunicación generalistas han ofrecido a menudo coberturas sensacionalistas del supervirus “no tratable” MRSA (siglas en inglés de Staphylococus aureus resistente a meticilina) y la infección llegó a ser incluso un tema clave en las elecciones generales de 2005 en el Reino Unido.

Un estudio presentado en la conferencia de Toronto mostró que MRSA se está convirtiendo cada vez más en un tema preocupante en personas con VIH. Investigadores de San Diego hallaron que personas con VIH tenían 18 veces más de probabilidades que la población general sin VIH de infectarse con MRSA adquirido en la comunidad (es decir, no adquirido en un hospital).

El estudio incluyó a 425 hombres de los que 25 (6%) fueron diagnosticados con MRSA adquirido en la comunidad. Todos los casos fueron posteriores a 2002. Cuando los investigadores evaluaron los factores de riesgo de infección, hallaron que se asoció con infección reciente con sífilis y el uso de antibióticos para tratar la sífilis.

Recientemente se han producido brotes de sífilis en muchas ciudades europeas y estadounidenses especialmente entre hombres gay. Sin embargo, dado que este estudio incluyó a personal militar estadounidense, no fue posible preguntar por la conducta sexual dado que a las personas gay no se les permite servir en el ejército estadounidense.

Curiosamente, en la mayoría de los casos de MRSA observados en el estudio se dieron abscesos en las nalgas o el escroto. El recorte o rasurado del vello público se ha puesto de moda en los últimos años, especialmente entre hombres gay, y los investigadores se preguntaron si este hecho podría tener alguna implicación en el desarrollo de la infección. Nora Crum-Cianflone comentó que era “plausible”.

Nutrición

Suplementos

Tomar suplementos de selenio mejora la respuesta a la terapia anti-VIH, según un estudio llevado a cabo en Nigeria y presentado en la conferencia.

El estudio incluyó a 340 personas que, además de recibir terapia antirretroviral de gran actividad, se distribuyeron de forma aleatoria para recibir 200mcg de suplemento de selenio al día o placebo.

Los pacientes que recibieron selenio tuvieron un aumento mayor en el recuento de células CD4; menos infecciones oportunistas y menos visitas al hospital; ganaron más peso y experimentaron un aumento mayor en los niveles de hemoglobina.

Los investigadores subrayan, sin embargo, que los suplementos de selenio deberían ser considerados como un complemento útil a la terapia antirretroviral de gran actividad, pero no como un sustituto.

Suplementos alimenticios y terapia antirretroviral

Las personas con VIH en el sur de África viven en una situación generalizada de hambruna y pobreza. Un estudio llevado a cabo en Zambia ha hallado que las personas con VIH que recibieron un suplemento alimenticio de trigo y soja enriquecido con micronutrientes ganaron más peso y tuvieron una adhesión a su tratamiento mejor que los pacientes que no lo tomaron.

Sin embargo, los investigadores hallaron que el suplemento alimenticio no incrementó el recuento de células CD4.

Los investigadores opinan que se necesitan más estudios para determinar la utilidad de los suplementos alimenticios para persona que toman terapia anti-VIH.

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Publicado por Boletin gtt-vih.org el 16 de Agosto, 2006, 15:55 ~ Comentar ~ Referencias (0)


La Noticia del Dia: Especial Toronto 2006

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La Noticia del Día 15/08/06

Especial Toronto 2006: Martes 15 de agosto 



Con motivo de la celebración de la Conferencia AIDS2006, La Noticia del Día ofrecerá entre el lunes 14 y el viernes 19 de agosto un servicio especial de notas informativas con una extensión mayor de la habitual y redactadas desde la sede del encuentro en la ciudad de Toronto. Esperamos que os sean de interés y utilidad.


 

Cambios de tropismo en pacientes naive que no toman tratamiento anti-VIH

Durante la XVI Conferencia Internacional del SIDA (CIS) se presentarán en Toronto datos de la nueva clase de fármacos en investigación, los antagonistas del correceptor CCR5, en concreto de maraviroc y vicriviroc, los dos que actualmente están en fases más avanzadas de su desarrollo.

Esta nueva familia de fármacos impide que el VIH entre en la célula a infectar bloqueando el correceptor CCR5, que se encuentra en la cubierta de la célula y que el VIH usa después de utilizar el correceptor CD4. No obstante, hay casos en los que el virus utiliza para ensamblarse a la célula otro correceptor, el CXCR4, o bien exclusivamente o bien junto al correceptor CCR5. De esta manera se dice que un virus tiene tropismo CCR5, CXCR4 o tropismo dual (CCR5 y CXCR4). También puede haber mezcla de las tres poblaciones anteriores, en cuyo caso se habla de tropismo mixto.

Muchos grupos de investigación han evaluado el tropismo viral en personas naive a los fármacos y/o en pacientes con experiencia en tratamientos. Sin embargo, la mayoría de estos estudios ha evaluado el tropismo en un único momento en el tiempo.

En el día de ayer se presentó en la XVI CIS un estudio que evaluó los cambios en el tiempo de la lectura basal del tropismo en personas naive que no estaban tomando tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA)

En este estudio se tomaron múltiples muestras de plasma con un mes de separación de 346 personas con VIH naive a los tratamientos. Se tomaron dos muestras de 337 pacientes, y tres muestras de nueve pacientes. De los 337 pacientes con dos muestras de plasma, un 91% era trópico CCR5, un 6% era trópico CCR5 y CXCR4 y un 3% no era fenotipable en el primer momento. En ausencia de terapia antirretroviral, la lectura basal del tropismo permaneció estable en el segundo momento de observación para el 92% de los pacientes y cambió para el 8% (n=28) de ellos.

De los 28 pacientes con un cambio en la lectura basal del tropismo, 13 tuvieron un cambio de virus trópico CCR5 a trópico CCR5/CXCR4; 10 tuvieron un cambio de CCR5 a no fenotipable, y 5 tuvieron un cambio de  trópico CCR5/CXCR4 a trópico CCR5. Ningún paciente tuvo un cambio de lectura basal de tropismo a trópico CXCR4.

En cuatro de los 9 pacientes con tres muestras de plasma su virus permaneció trópico CCR5 en todos los momentos de la observación. Cinco pacientes tuvieron cambios de tropismo: los cinco tuvieron una lectura inicial de tropismo de no fenotipable, seguida de una segunda lectura de tropismo de trópico CCR5. En el tercer momento, 1 persona permaneció trópico CCR5, 1 persona tuvo un cambio a trópico CCR5/CXCR4, y 3 personas fueron no fenotipables.

Curiosamente, un porcentaje más elevado de pacientes tuvo un cambio en la lectura del tropismo de trópico CCR5/CXCR4 a trópico CCR5 (5/19, 26%) que de trópico CCR5 a o bien trópico CCR5/CXCR4 o bien no fenotipable (23/317, 7%).

Se obtuvo el recuento de la carga viral, de las células CD4, CD8 y de la ratio CD4/CD8 en el primer y segundo momento de observación de las 28 personas con cambios en la lectura basal del tropismo, y en estos pacientes no se observó en ninguno de estos parámetros ningún patrón de cambio.

Se utilizó un análisis de regresión logística para identificar cualquier factor asociado con un incremento de las probabilidades de un cambio en la lectura basal del tropismo y se observó que las probabilidades eran más elevadas en mujeres (9/54, 17%) que en hombres (20/282, 7%).

En sus conclusiones, los autores afirman que la mayoría de los pacientes (92%) mantuvo una lectura de tropismo estable durante un período de uno a tres meses. Para las personas con un cambio en la lectura del tropismo no se observó un patrón de cambio uniforme.

Los investigadores señalan que está por determinar aún la utilidad clínica de la prueba del tropismo, a la luz de que entre la extracción de sangre y la disponibilidad de los resultados, pasan varias semanas, lo que da oportunidad al cambio de tropismo.

Fuente: Elaboración propia.

Referencia: K. Kitrinos et alii, “HIV-1 Co-Receptor Tropism Changes Over Time in Drug Naïve Patients in the Absence of Antiretroviral Therapy”, XVI International AIDS Conference Toronto Canada, 13 - 18 August 2006, abstract MOPE0006

Juanse Hernández

Impacto del uso de TARGA en el peso y altura de niños con VIH

Un estudio español presentado en la XVI CIS ha mostrado que los niños infectados con VIH experimentan un aumento sostenido hasta cinco años de peso y altura tras el inicio de TARGA. El control virológico se relacionó con el peso sostenido.

En este estudio longitudinal y retrospectivo participaron 212 niños infectados en su amplia mayoría perinatalmente. Se tomaron mediciones de peso, altura, e índice de masa corporal (IMC) y se convirtieron en puntuación z utilizando los datos españoles de referencia revisados. Se determinaron los cambios desde el nivel basal en el peso, altura e IMC a los meses 12, 24, 48 y 60. También se examinaron las asociaciones de las puntuaciones z en la última visita con la respuesta inmunológica (porcentaje de CD4 por encima de un 25%) y virológica (más de un 50% de muestras por debajo de las 400 copias/ml), estado de la enfermedad (según la clasificación de los CDC) y presencia y tipo de lipodistrofia. 

A nivel basal, la puntuación z mediana para el peso, altura e IMC fue de -0,45, -0,60 y -0,33. TARGA se asoció con aumentos significativos en las puntuaciones z de peso y altura, pero no de IMC, en los diferentes puntos de medición. Los no respondedores virológicos tuvieron puntuaciones z significativamente más bajas de peso y altura, pero no de IMC. La clasificación C de los CDC se asoció con puntuaciones más bajas de altura. No se observaron diferencias relacionadas con los CD4 basales, la respuesta  inmunológica o la lipoatrofia; los niños con lipohipertrofia tuvieron una medición significativamente más elevada del IMC en la última visita.

Fuente: Elaboración propia.

Referencia: R. Resino et alii, “Impact on weight and height with the use of HAART in HIV-infected children”, XVI International AIDS Conference Toronto Canada, 13 - 18 August 2006, abstract MOPE0265

Juanse Hernández

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Publicado por Boletin gtt-vih.org. el 16 de Agosto, 2006, 15:52 ~ Comentar ~ Referencias (0)


 
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